BOTOX^® – velkjent effekt og bivirkningsprofil

BOTOX^® har hjulpet mange pasienter i mange år. Siden lanseringen i 1994 har det bare i EU blitt gjennomført BOTOX^®-behandlinger tilsvarende over 6 millioner pasienteksponeringsår.^BOT

Andre legemidler med botulinumtoksin

BOTOX^® tilhører kategorien muskelrelakserende legemiddel, og inneholder virkestoffet botulinumtoksin type A. For behandling av rynker i ansiktet finnes legemiddelet VISTABEL^®. VISTABEL^® inneholder samme virkestoff som BOTOX^®.^{BOT, VIS}

BOTOX^® er ikke utbyttbart mot andre legemidler med botulinumtoksin.^{BRI14, DYS, BOT}. BOTOX^® skiller seg fra andre botulinumtoksiner når det gjelder produksjonsprosess og fysikalsk-kjemiske egenskaper. Av den grunn er doseringen annerledes, og derfor kan de anbefalte enhetsdosene for BOTOX^® ikke brukes for andre legemiddel med botulinumtoksin.^{BOT, KAR08, MAR05} . Av denne grunn finnes det heller ikke noen godkjente definert doseringsforhold mellom botulinumtoksinene.^{BOT, DYS, XEO}

BOTOX^® virkningsmekanisme og farmakodynamisk effekt

BOTOX^® inneholder det unike biologiske molekylet onabotulinumtoksin type A og er godkjent for behandling av en rekke medisinske tilstander, der overaktiv sensorisk eller motorisk impulsoverføring er sentral for patofysiologien. Muskelkontraksjon kontrolleres gjennom presynaptisk frisetting av transmitterstoffet acetylkolin. BOTOX^® blokkerer frisettingen av acetylkolin og dermed impulsoverføringen fra hjernen til muskelen.

Ved impulsoverføring flyter vesikler med acetylkolin i den presynaptiske nervecellen. Vesiklene binder seg til et proteinkompleks, det såkalte SNARE-komplekset, på cellemembranens innside. SNARE-komplekset gjør at vesiklene kan fusjonere med cellemembranen, noe som muliggjør frisetting av acetylkolinet fra nervecellen til muskelcellen via den synaptiske kløften. I muskelcellen binder acetylkolinet til reseptorer og utøver sin virkning.

En del av SNARE-komplekset er proteinet SNAP-25. BOTOX^® virker ved å tas opp av kolinerge nerveceller og spalte SNAP-25. På den måten blokkeres membranfusjon og dermed acetylkolinfrisetting. Acetylkolinet når på den måten aldri muskelcellenes reseptorer der det ellers skulle hatt sin virkning. Kliniske tegn viser seg innen 2–3 dager etter behandling med BOTOX^®, med et maksimum innen 5–6 uker etter injeksjonen. Tilbakegang til normal acetylkolinfrisetting skjer vanligvis innen 12 uker etter injeksjonen.

Virkningsmekanismene for BOTOX^® ved kronisk migrene er ikke helt klarlagt. Preklinisk forskning indikerer at BOTOX^® kan blokkere frisettingen av transmitterstoffer som er forbundet med smerte. Dette kan hemme perifer sensibilisering, og eventuelt medføre at også sentral sensibilisering hemmes.^BOT BOTOX^® er kanskje mer kjent for sin muskelavslappende effekt, men den vurderes å være av underordnet betydning ved migrenebehandling.

Utviklingen av BOTOX^® og BOTOX^®-behandlinger

BOTOX^® er et nevrotoksin som produseres av den anaerobe bakterien Clostridium botulinum. Den amerikanske legen Alan B. Scott begynte på 1970-tallet å studere toksinets medisinske egenskaper i detalj. Han studerte hvordan stoffet kunne brukes til behandling av strabismus, skjeling og blefarospasme, unormale øyelokkspasmer. I 1989 godkjente det amerikanske legemiddelverket FDA stoffet for å behandle strabismus og blefarospasme med botulinumtoksin under produktnavnet Oculinum.

To år senere kjøpte Allergan legemiddelet og døpte det om til BOTOX^®. Allerede på tidspunktet for kjøpet, som i dag, var Allergan et legemiddelfirma med fokus på øyemedisin, blant annet med salg av øyedråper og legemidler mot glaukom. Kjøpet av BOTOX^® kom til å bli begynnelsen på en ny æra for foretaket.

I 1998 startet Allergan studier for nærmere å undersøke en oppdaget bivirkning av BOTOX^®. Effekten var at rynker rundt øynene ble redusert på de pasientene som ble behandlet med BOTOX^®. I 2002 fikk BOTOX^® godkjenning fra FDA til å behandle rynker mellom øyenbryn, «bekymringsrynker», noe som medførte at BOTOX^® ble det første legemiddelet som fikk grønt lys til å brukes også til kosmetiske formål.

Oppdagelsen av å behandle kronisk migrene og aksillær hyperhidrose med BOTOX^® er også resultatet av bivirkninger ved behandling av andre tilstander. Faktum er at en stor del av utviklingen av BOTOX^® som legemiddel har sin begynnelse i at leger har hatt øynene åpne for bivirkninger når de har behandlet pasientene. Allergan har deretter samarbeidet med leger og forskere for å evaluere BOTOX^® til bruk for gamle og potensielt sett nye indikasjoner. Et samarbeid og en utvikling som pågår også videre.

BOTOX^® produksjonsprosess

Allergan – første foretaket til å bruke CBPA^FER12

Med Celle Based Potency Assay (CBPA) kan bruken av forsøksdyr reduseres uten å gå på kompromiss med sensitivitet, spesifisitet, nøyaktighet og presisjon.^{BRI14, XEO}

CBPA detekterer de fire nøkkelmekanismene i presynaptiske kolinerge nerveterminaler som effekten av BOTOX^® er avhengig av:

• Reseptorbinding
• Internalisering
• Translokasjon
• Spalting av SNAP25

Praktisk om BOTOX^®-injektioner

BOTOX^® finnes i tre hetteglass-størrelser: BOTOX^® 50 Allergan-enheter, BOTOX^® 100 Allergan-enheter og BOTOX^® 200 Allergan-enheter. Det er viktig å bruke riktig mengde fortynningsvæske for å løse et ønsket antall enheter. Produktet er bare beregnet på engangsbruk, og all ubrukt løsning skal kasseres.^BOT

BOTOX^® skal bare løses i steril, fysiologisk natriumkloridløsning uten konserveringsmiddel (natriumklorid 0,9 % injeksjonsvæske). Egnet mengde uttynningsvæske skal trekkes opp i en injeksjonssprøyte.^BOT

Sikkerhet og effekt av BOTOX^® for andre indikasjoner enn de som er beskrevet for den pediatriske populasjonen, har ikke blitt fastslått. Ingen doseringsanbefalinger kan gis for andre indikasjoner enn fokal spastisitet forbundet med cerebral parese hos barn.^BOT

Siden tilstrekkelige data mangler, skal BOTOX^® ikke brukes under graviditet eller av fertile kvinner som ikke bruker prevensjon, hvis ikke strengt nødvendig.^BOT